Apo-Letro

Data aktualizacji: 11 sierpnia 2012 | Źródło: urpl.gov.pl
Nazwa powszechna Letrozolum
Podmiot odpowiedzialny
Data publikacji 19 października 2010
Kod ATC L02BG04
Numer pozwolenia
Postać farmaceutyczna tabletki powlekane
Moc 2,5 mg
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO /**/

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Apo-Letro, 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Zawiera także żółcień pomarańczową FCF (E110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem "2,5" po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

  • Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie we wczesnym stadium zaawansowania raka piersi z receptorami dla hormonów.

  • Przedłużenie leczenia uzupełniającego u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat.

  • Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.

  • Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym.

Nie stwierdzono skuteczności leku u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Podanie doustne.

Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku

Zalecana dawka produktu Apo-Letro wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku.

W leczeniu uzupełniającym, stosowanie produktu Apo-Letro należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. W leczeniu uzupełniającym, doświadczenie kliniczne dotyczy 2 lat (średni czas trwania leczenia wynosił 25 miesięcy).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, doświadczenie kliniczne dotyczy 4 lat (średni czas trwania leczenia).

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktem Apo-Letro należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego.

Dzieci

Nie dotyczy.

Pacjentki z niewydolnością wątroby i (lub) nerek

U pacjentek z zaburzoną czynnością nerek, u których klirens kreatyniny jest większy niż 30 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min oraz u pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Pacjentki przed menopauzą, w okresie ciąży lub laktacji (patrz punkty 4.6 Ciąża i laktacja i 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentek, u których stan po menopauzie nie jest ustalony, należy ocenić stężenie LH, FSH i (lub) estradiolu, przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia rzeczywistego stanu menopauzy.

Zaburzenie nerek

Nie prowadzono badań letrozolu na wystarczająco dużej grupie pacjentek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. U tych pacjentek należy wnikliwie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści, przed przyjęciem letrozolu.

Zaburzenie wątroby

Letrozol był badany tylko u ograniczonej liczby pacjentów bez przerzutów nowotworu, z różnym stopniem niewydolności wątroby: łagodną do umiarkowanej i ciężką niewydolnością wątroby.

U mężczyzn ochotników, bez choroby nowotworowej, z ciężką niewydolnością wątroby (marskość wątroby, C wg skali Child-Pugh), dostępność biologiczna leku i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji zwiększyły się 2 do 3-krotnie w porównaniu do zdrowych ochotników. Dlatego u pacjentek, letrozol powinien być stosowany po wnikliwym rozważeniu, czy ryzyko związane z leczeniem nie przewyższa oczekiwanych korzyści (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne).

Wpływ na kości

Letrozol silnie zmniejsza stężenie estrogenu. W leczeniu uzupełniającym lub przedłużonym leczeniu uzupełniającym średni czas trwania leczenia wynoszący odpowiednio 30 i 49 miesięcy może być niewystarczający do całkowitej oceny ryzyka złamań związanego z długotrwałym stosowaniem letrozolu.

Pacjentki, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania, lub które są w grupie podwyższonego ryzyka osteoporozy powinny mieć, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego, obowiązkowo wykonane densytometryczne badanie gęstości kości oraz powinny być monitorowane w kierunku rozwoju osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po zakończeniu leczenia. Leczenie lub zapobieganie osteoporozie powinno być wprowadzone jako uzasadnione i dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne podawanie letrozolu z cymetydyną i warfaryną, nie powoduje wystąpienia istotnych klinicznie interakcji.

Nie stwierdzono występowania interakcji u pacjentek leczonych jednocześnie letrozolem i innymi, powszechnie przepisywanymi lekami.

Dotychczas brak danych klinicznych dotyczących stosowania letrozolu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Z badań in vitro wynika, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450. CYP2A6 nie odgrywa znaczącej roli w metabolizmie leku. Dlatego należy zachować ostrożność, w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są w głównej mierze metabolizowane przez wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny.

4.6 Ciąża i laktacja

Kobiety w okresie przed menopauzą i rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Apo-Letro lekarz powinien poinformować o konieczności wykonania próby ciążowej i stosowania skutecznej antykoncepcji u kobiet w okresie rozrodczym (tj. u kobiet w okresie przed menopauzą lub tych, które od niedawna są w okresie po menopauzie), dopóki nie nastąpi jego stabilizacja (patrz punkty 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania i 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).

Ciąża

Stosowanie produktu Apo-Letro jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Laktacja

Stosowanie produktu Apo-Letro jest przeciwwskazane w okresie laktacji (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, ponieważ podczas stosowania letrozolu odnotowano zmęczenie i zawroty głowy, a także niezbyt często senność.

  1. Działania niepożądane

Letrozol był dobrze tolerowany we wszystkich badaniach dotyczących leczenia pierwszego i drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi oraz jako leczenie uzupełniające raka piersi we wczesnym stadium. Działania niepożądane zgłaszała około 1/3 pacjentek z przerzutami raka lub stosujących ponownie leczenie uzupełniające letrozolem, około 70-75% pacjentek leczonych uzupełniająco (zarówno stosujących letrozol, jak i tamoksyfen) oraz około 40% pacjentek poddanych uprzednio standardowemu leczeniu uzupełniającemu tamoksyfenem (zarówno w grupie przyjmującej letrozol, jak i placebo). Działania niepożądane są przeważnie łagodne lub umiarkowane. Większość z nich może być konsekwencją niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca).

W badaniach klinicznych najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca, ból stawów, nudności i zmęczenie. Wiele działań niepożądanych może być konsekwencją niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, łysienie i krwawienie z pochwy).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, niezależnie od związku przyczynowego, następujące działania niepożądane były zgłaszane znacznie częściej w grupie przyjmującej letrozol niż placebo - uderzenia gorąca (50,7% w porównaniu do 44,3%), bóle stawów/zapalenie stawów (28,5% w porównaniu do 23,2%) oraz bóle mięśniowe (10,2% w porównaniu do 7,0%). Większość tych działań niepożądanych była obserwowana w pierwszym roku leczenia. Przypadki osteoporozy i złamań kości były nieznacząco częstsze w grupie pacjentek otrzymujących letrozol niż w grupie placebo (odpowiednio 7,5% w porównaniu do 6,3% i 6,7% w porównaniu do 5,9%).

W zaktualizowanej analizie wyników przedłużonego leczenia uzupełniającego, przeprowadzonej przy średnim czasie trwania leczenia 47 miesięcy dla letrozolu i 28 miesięcy dla placebo, niezależnie od związku przyczynowego, następujące działania niepożądane były zgłoszone znacznie częściej w grupie przyjmującej letrozol niż placebo - uderzenia gorąca (60,3% w porównaniu do 52,6%), bóle stawów/zapalenie stawów (37,9% w porównaniu do 26,8%) oraz bóle mięśniowe (15,8% w porównaniu do 8,9%). Większość tych działań niepożądanych była obserwowana w pierwszym roku leczenia. U pacjentów z ramienia placebo, u których leczenie zmieniono na letrozol występowały podobne działania niepożądane. W różnym czasie po randomizacji przypadki osteoporozy i złamań kości były częstsze w grupie pacjentek otrzymujących letrozol niż w grupie placebo (odpowiednio 12,3% w porównaniu do 7,4% i 10,9% w porównaniu do 7,2%). W różnym czasie po zmianie leku na letrozol, u 3,6% pacjentów odnotowywano nowo zdiagnozowane przypadki osteoporozy, podczas gdy złamania występowały u 5,1% pacjentów.

W leczeniu uzupełniającym, niezależnie od związku przyczynowego, występowały w czasie po randomizacji następujące działania niepożądane, odpowiednio w grupie letrozolu i tamoksyfenu: choroba zakrzepowo-zatorowa (1,5% w porównaniu do 3,2%, p<0,001), dławica piersiowa (0,8% w porównaniu do 0,8%), zawał mięśnia sercowego (0,7% w porównaniu do 0,4%) i niewydolność serca (0,9% w porównaniu do 0,4%, p=0,006).

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i badaniach po wprowadzeniu do obrotu dotyczących stosowania letrozolu przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1

Działania niepożądane zestawiono z uwzględnieniem klasyfikacji układów i narządów w oparciu o częstość występowania, rozpoczynając od występujących najczęściej. Zastosowano następującą skalę:

bardzo często Ⴓ 1/10;

często Ⴓ1/100 do <1/10;

niezbyt często Ⴓ1/1000 do <1/100;

rzadko Ⴓ1/10000 do <1/1000;

bardzo rzadko < 1/10000, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często:

Zakażenia układu moczowego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często:

Ból nowotworowy (nie dotyczy leczenia uzupełniającego i przedłużenia leczenia uzupełniającego)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często:

Leukopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często:

Brak łaknienia, zwiększenie łaknienia, hipercholesterolemia

Niezbyt często:

Obrzęki uogólnione

Zaburzenia psychiczne

Często:

Depresja

Niezbyt często:

Lęk, w tym nerwowość i drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

Ból i zawroty głowy

Niezbyt często:

Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców, w tym parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, udar naczyniowy mózgu

Zaburzenia oka

Niezbyt często:

Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Niezbyt często:

Kołatanie serca, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często:

Zakrzepowe zapalenie żył, w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich, nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca

Rzadko:

Zator płucny, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często:

Duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często:

Nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka

Niezbyt często:

Ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość błon śluzowych w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często:

Zwiększona potliwość

Często:

Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i wysypka plamisto-grudkowa przypominająca zmiany łuszczycowe, pęcherzykowa)

Niezbyt często:

Świąd, suchość skóry, pokrzywka

Nieznana:

Obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

Bóle stawów

Często:

Bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości

Niezbyt często:

Zapalenie stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często:

Zwiększenie częstości oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często:

Krwawienie z pochwy, upławy, suchość pochwy, bóle piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

Uderzenia gorąca, uczucie zmęczenia, w tym astenia

Często:

Złe samopoczucie, obrzęki obwodowe

Niezbyt często:

Gorączka, suchość błon śluzowych, zwiększone pragnienie

Badania diagnostyczne

Często:

Zwiększenie masy ciała

Niezbyt często:

Zmniejszenie masy ciała

4.9 Przedawkowanie

Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania; należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe inhibitory aromatazy (inhibitory biosyntezy estrogenów), leki przeciwnowotworowe.

Kod ATC: L02B G04.

Właściwości farmakodynamiczne:

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma podstawowe znaczenie w terapii nowotworów, w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne.
U kobiet w okresie po menopauzie, estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe w estron i estradiol. Wybiórcze zahamowanie aromatazy powoduje zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej.

Letrozol jako niesteroidowy inhibitor aromatazy unieczynnia enzym w wyniku kompetycyjnego wiązania się z grupą hemową kompleksu aromataza-cytochrom P450, co prowadzi do zahamowania biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

Letrozol zastosowany w dawce pojedynczej 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg zmniejsza stężenia estronu i estradiolu w surowicy zdrowych kobiet po menopauzie odpowiednio od 75% do 78% oraz o 78% w stosunku do wartości wyjściowych. Maksymalne zmniejszenie stężeń występuje w czasie 48-78 godzin.

U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi letrozol podawany w dawkach dobowych od 0,1 mg do 5 mg zmniejszał u wszystkich pacjentek stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu od 75% do 95% w stosunku do wartości wyjściowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych stężenia estronu i siarczanu estronu były w wielu przypadkach poniżej granicy ich wykrywalności, co wskazuje na silniejsze zahamowanie biosyntezy estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej biosyntezy steroidów. U pacjentek po menopauzie stosujących letrozol w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie odnotowano klinicznie istotnych zmian stężenia kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzenia ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach stosowania letrozolu w dawkach dobowych 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu ani kortyzolu. Nie jest więc konieczne stosowanie leczenia uzupełniającego glikokortykosteroidami i mineralokortykosteroidami.

U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie odnotowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. Podobnie, u pacjentek po menopauzie, leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg, nie wykazano zmian stężeń androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów. Letrozol nie wpływa także na stężenia LH i FSH w osoczu pacjentek ani na czynność gruczołu tarczowego, ocenianą za pomocą oznaczenia wychwytu TSH, T4 i T3.

Leczenie uzupełniające:

W wieloośrodkowym badaniu, z podwójnie ślepą próbą zrandomizowano ponad 8 000 kobiet po menopauzie i resekcji wczesnego raka piersi, z receptorami dla hormonów, do następujących ramion badania:

Opcja 1:

A. tamoksyfen stosowany przez 5 lat;

B. letrozol stosowany przez 5 lat;

C. tamoksyfen stosowany przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata;

D. letrozol stosowany przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata.
Opcja 2:

A. tamoksyfen stosowany przez 5 lat;

B. letrozol stosowany przez 5 lat;

Dane umieszczone w Tabeli 2 odzwierciedlają wyniki z ramion badania bez zmiany leku (ramię A i B), wraz z wynikami ograniczonymi do okresu 30 dni po zmianie leku w dwóch pozostałych ramionach (ramię C i D). Analiza porównawcza monoterapii i leczenia sekwencyjnego zostanie przeprowadzona po uzyskaniu odpowiedniej liczby zdarzeń.

Mediana czasu obserwacji wynosiła 26 miesięcy, 76% pacjentek pozostawało pod obserwacją przez ponad 2 lata, a 16% (1252 pacjentki) przez 5 lat lub dłużej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był okres przeżycia bez choroby (DFS-ang. disease free survival), który określono jako czas od randomizacji do pierwszej miejscowej lub odległej wznowy (przerzutów) choroby podstawowej, rozwój inwazyjnego raka w drugiej piersi, wystąpienie drugiego pierwotnego guza innego narządu niż pierś lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Letrozol zmniejszył ryzyko nawrotu choroby o 19% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,81; p=0,003). Współczynnik 5-letniego okresu przeżycia bez choroby wynosił 84,0% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu. Poprawa dotycząca okresu przeżycia dla letrozolu występowała już po 12 miesiącach i utrzymywała się przez okres dłuższy niż 5 lat. Letrozol zmniejszał również istotnie ryzyko nawrotu w porównaniu z tamoksyfenem, niezależnie od tego, czy wcześniej zastosowano chemioterapię uzupełniającą (współczynnik ryzyka 0,72; p = 0,018), czy jej nie stosowano (współczynnik ryzyka 0,84; p = 0,044).

W przypadku drugorzędowego punktu końcowego całkowitego przeżycia, zgłoszono w sumie 358 zgonów (166 w grupie letrozolu i 192 w grupie tamoksyfenu). Nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy grupami leczenia w odniesieniu do całkowitego przeżycia (współczynnik ryzyka 0,86; p=0,15). Przeżycie bez odległej choroby (odległe przerzuty), parametr zastępczy dla przeżycia całkowitego, różniło się w sposób istotny dla całej grupy (współczynnik ryzyka 0,73; p=0,001) jak również we wcześniej określonych podgrupach. Letrozol w sposób istotny ograniczał ryzyko niewydolności układowej o 17% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,83; p=0,02).
Jednak, na korzyść letrozolu obserwowano nieznaczną różnicę w występowaniu raka drugiej piersi (współczynnik ryzyka 0,61; p=0,09). Analiza eksploracyjna przeżycia w okresie remisji (DSF) w zależności od stanu węzłów wykazała, że letrozol był istotnie lepszy niż tamoksyfen w zmniejszaniu ryzyka nawrotu u pacjentek z zajętymi węzłami (współczynnik ryzyka 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p=0,0002), natomiast nie obserwowano widocznej różnicy pomiędzy grupami pacjentek bez zajęcia węzłów (współczynnik ryzyka 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p=0,89). Tę mniejszą korzyść u pacjentek bez przerzutów w węzłach potwierdzono w analizie eksploracyjnej interakcji (p=0,03).

U pacjentek otrzymujących letrozol, w porównaniu z grupą otrzymującą tamoksyfen, stwierdzono mniej innych nowotworów złośliwych (1,9% w porównaniu do 2,4%). W szczególności częstość występowania raka endometrium była niższa w grupie letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem (0,2% w porównaniu do 0,4%).

Patrz Tabele 2 i 3 podsumowujące wyniki badań. Analizy streszczone w Tabeli 4 pomijają dwa kolejne ramiona z opcji 1 randomizacji, tj. uwzględniają tylko ramiona monoterapii.

Tabela 2 Całkowite przeżycie bez choroby (populacja zgodna z zamiarem leczenia ang. ITT)

Letrozol

n=4003

Tamoksyfen n=4007

Współczynnik ryzyka (95% CI)

Wartość p1)

Przeżycie bez choroby (pierwszorzędowy punkt końcowy) - zdarzenia (definicja protokołu, razem)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Odległe przeżycie bez choroby (przerzuty)

(drugorzędowy punkt końcowy)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012

Przeżycie całkowite (drugorzędowy punkt końcowy) - liczba zgonów (razem)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Przeżycie bez choroby układowej
(drugorzędowy punkt końcowy)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Rak drugiej piersi (inwazyjny) (drugorzędowy punkt końcowy)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

CI = Przedział ufności

1) Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i chemioterapii uzupełniającej

Tabela 3 Przeżycie bez choroby i przeżycie całkowite, z uwzględnieniem stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii adiuwantowej (populacja ITT)

Współczynnik ryzyka
95% CI dla współczynnika ryzyka

Wartość p1

Przeżycie bez choroby

Stan węzłów
- z przerzutami
- bez przerzutów


0,71 (0,59; 0,85)
0,98 (0,77; 1,25)


0,0002
0,8875

Wcześniejsze chemioterapia adjuwantowa
- Tak
- Nie


0,72 (0,55; 0,95)
0,84 (0,71; 1,00)


0,0178
0,0435

Całkowite przeżycie

Stan węzłów
- z przerzutami
- bez przerzutów


0,81 (0,63; 1,05)
0,88 (0,59; 1,30)


0,1127
0,5070

Wcześniejsze chemioterapia adjuwantowa
- Tak
- Nie


0,76 (0,51; 1,14)
0,90 (0,71; 1,15)


0,1848
0,3951

Odległe przeżycie bez choroby

Stan węzłów
- z przerzutami
- bez przerzutów


0,67 (0,54; 0,84)
0,90 (0,60; 1,34)


0,0005
0,5973

Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa
- Tak
- Nie


0,69 (0,50; 0,95)
0,75 (0,60; 0,95)


0,0242
0,0184

CI=przedział ufności,
1Poziom w istotności modelu Cox'a


Tabela 4 Główne wyniki analizy: punkty końcowe dotyczące skuteczności według opcji randomizacji ramion monoterapii (populacja ITT)

Punkt końcowy

Opcja

Statystyka

Letrozol

Tamoksyfen

Przeżycie w okresie remisji
(kryteria pierwszorzędowe, definicja protokołu)

1

Zdarzenia / n

100/1546

137/1548

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,73 (0,56; 0,94); 0,0159

2

Zdarzenia / n

177/917

202/911

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,85 (0,69; 1,04); 0,1128

Razem

Zdarzenia / n

277/2463

399/2459

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,80 (0,68; 0,94); 0,0061

Przeżycie w okresie remisji
(z wyłączeniem drugiego nowotworu złośliwego)

1

Zdarzenia / n

80/1546

110/1548

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,73 (0,54; 0,97); 0,0285

2

Zdarzenia / n

159/917

187/911

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,82 (0,67; 1,02); 0,0753

Razem

Zdarzenia / n

239/2463

297/2459

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,79 (0,66; 0,93); 0,0063

Odległe przeżycie w okresie remisji
(kryterium drugorzędowe)

1

Zdarzenia / n

57/1546

72/1548

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,79 (0,56; 1,12); 0,1913

2

Zdarzenia / n

98/917

124/911

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,77 (0,59; 1,00); 0,0532

Razem

Zdarzenia / n

155/2463

196/2459

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,78 (0,63; 0,96); 0,0195

Przeżycie całkowite
(kryterium drugorzędowe)

1

Zdarzenia / n

41/1546

48/1548

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,86 (0,56; 1,30); 0,4617

2

Zdarzenia / n

98/917

116/911

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,84 (0,64; 1,10); 0,1907

Razem

Zdarzenia / n

139/2463

164/2459

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,84 (0,67; 1,06); 0,1340

Podaną wartość p uzyskano w oparciu o logarytmiczny test rang, z uwzględnieniem chemioterapii adjuwantowej dla każdej opcji randomizacji oraz z uwzględnieniem opcji randomizacji i chemioterapii adjuwantowej dla analizy całościowej.


Mediana czasu trwania leczenia (populacja bezpieczeństwa) wynosiła 25 miesięcy, 73% pacjentek było leczonych przez ponad 2 lata, 22% pacjentek było leczonych przez ponad 4 lata. Mediana czasu trwania fazy obserwacji wynosiła 30 miesięcy zarówno dla letrozolu jak i tamoksyfenu.

Zdarzenia niepożądane, które podejrzewano o związek z badanym lekiem zgłaszano u 78% pacjentek leczonych letrozolem w porównaniu do 73% pacjentek otrzymujących tamoksyfen.
Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych po zastosowaniu letrozolu należały uderzenia gorąca, poty nocne, bóle stawów, zwiększenie masy ciała i nudności. Z tych zdarzeń jedynie bóle stawów występowały istotnie częściej w grupie letrozolu niż w grupie tamoksyfenu (20% w porównaniu z 13% dla tamoksyfenu). Leczenie letrozolem było związane z większym ryzykiem osteoporozy (2,2% w porównaniu z 1,2% dla tamoksyfenu). W sumie, niezależnie od przyczyny, zdarzenia w układzie krążenia/ w układzie naczyń mózgowych zgłaszano w różnym czasie po randomizacji u podobnego odsetka pacjentek w obu ramionach badania (10,8% dla letrozolu, 12,2% dla tamoksyfenu). Wśród tych zdarzeń, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano istotnie rzadziej w grupie letrozolu (1,5%), niż w grupie tamoksyfenu (3,2%) (p<0,001), natomiast niewydolność serca zgłaszano istotnie częściej w grupie letrozolu (0,9%), niż w grupie tamoksyfenu (0,4%) (p=0,006). Wśród pacjentek, u których wartości wyjściowe stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy mieściły się w granicach normy, wzrost stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy przekraczającej 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 5,4% pacjentek z ramienia letrozolu w porównaniu do 1,1% pacjentek z ramienia tamoksyfenu.

Przedłużone leczenie uzupełniające
W kontrolowanym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z placebo u ponad 5100 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki w okresie remisji po ukończeniu leczenia uzupełniającego tamoksyfenem (4,5-6 lat) randomizowano do grupy przyjmujących letrozol lub placebo.

Analiza przeprowadzona po medianie obserwacji trwającej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że letrozol zmniejszał ryzyko nawrotu o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; p<0,00003). Statystycznie istotną przewagę letrozolu nad placebo w zakresie długości przeżycia w okresie remisji obserwowano niezależnie od stanu węzłów - pacjentki bez przerzutów do węzłów, współczynnik ryzyka 0,48; p=0,002; pacjentki z przerzutami do węzłów, współczynnik ryzyka 0,61; p=0,002.

W analizie kryterium drugorzędowego, czyli całkowitego przeżycia, odnotowano 113 zgonów (51 w grupie leczonej letrozolem i 62 w grupie placebo). Nie stwierdzono istotnej różnicy odnośnie całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami (współczynnik ryzyka 0,82; p=0,29).

Następnie badanie kontynuowano metodą otwartej próby, pacjentki z ramienia placebo mogły przejść do grupy otrzymującej letrozol. Po badaniu otwartym ponad 60% pacjentek z ramienia placebo mogło zdecydować się na przyjmowanie letrozol (tj. populacja późnego przedłużonego leczenia uzupełniającego). Pacjentki, które zmieniły leczenie z placebo na letrozol zostały wyłączone z leczenia uzupełniającego tamoksyfenem, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 31 miesięcy (zakres od 14 do 79 miesięcy).


Uaktualnioną analizę wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, przeprowadzono po medianie obserwacji trwającej 49 miesięcy. Co najmniej 30% pacjentek z ramienia letrozolu było monitorowanych przez 5 lat, a 59% pozostawało pod obserwacją co najmniej 4 lata. W uaktualnionej analizie przeżycia bez choroby, letrozol znacznie zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol zmniejszał także znacząco szansę wystąpienia nowego inwazyjnego raka przeciwstronnej piersi o 41% w porównaniu z placebo (iloraz szans 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Analiza czułości testu potwierdziła rzetelność danych. Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie odległego przeżycia bez choroby i całkowitego przeżycia.

Uaktualnione wyniki (mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 40 miesięcy) badania dodatkowego mineralnej gęstości kości (BMD) (włączono 226 pacjentek) wykazały, że po 2 latach u pacjentek otrzymujących letrozol następowało większe zmniejszenie BMD szyjki kości udowej w porównaniu z wartościami wyjściowymi (mediana spadku wynosiła 3,8% w BMD kości biodrowej w porównaniu z medianą 2,0% w grupie placebo), (p=0,012, dostosowanie w zależności od użycia bisfosfonianów, p=0,018). U pacjentek otrzymujących letrozol obserwowano większe zmniejszenie BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa, jednak różnica nie była znacząco różna.

W badaniu BMD obligatoryjnie prowadzono jednoczesną suplementację wapnia i witaminy D.

W tej samej uaktualnionej analizie, wyniki (mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 50 miesięcy) badania dodatkowego lipidów (włączono 347 pacjentek) wykazują brak istotnych różnic pomiędzy ramieniem letrozolu i placebo w zakresie cholesterolu całkowitego i którejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionej analizie 11,1% pacjentek z ramienia letrozolu zgłosiło występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony układu krążenia podczas leczenia, w porównaniu z 8,6% pacjentek z ramienia placebo. Do zdarzeń tych należał zawał mięśnia sercowego (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); dławica piersiowa wymagająca interwencji chirurgicznej (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), nowe przypadki dławicy lub nasilenie dławicy już istniejącej (letrozol 1,7% w porównaniu z placebo 1,2%), zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) i udar naczyniowy mózgu (letrozol 1,7% w porównaniu z placebo 1,3%).

W podsumowaniu wyników dotyczących ogólnego stanu fizycznego i psychicznego nie odnotowano znaczących różnic, które sugerowałyby, że letrozol nie pogorszył jakości życia w porównaniu do placebo. Różnice w skuteczności leczenia przemawiające na korzyść placebo były oceniane u pacjentów, w szczególności uwzględniając stopień sprawności fizycznej, występowanie bólu uogólnionego, witalność, wydolność seksualną i naczynioruchową. Pomimo, że różnice te były statystycznie znaczące, nie uważa się ich za istotne klinicznie.

Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno, kontrolowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, w celu porównania letrozolu stosowanego w dawce 2,5 mg i tamoksyfenu w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet wykazano wyższość letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki zebrano w Tabeli 5:

Tabela 5: Wyniki dla mediany obserwacji wynoszącej 32 miesiące

Zmienna

Statystyka

Letrozol
N=453

Tamoksyfen
N=454

Czas do progresji choroby

Mediana

9,4 miesiąca

6,0 miesięcy

(95% CI dla miediany)

(8,9; 11,6 miesiąca)

(5,4; 6,3 miesiąca)

Współczynnik ryzyka (HR)

0,72

(95% CI)

(0,62; 0,83)

p

< 0,0001

Wskaźnik całkowitej obiektywnej odpowiedzi na leczenie

CP+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI)

(28; 36%)

(17; 25%)

Iloraz szans (Odds ratio)

1,78

(95% CI)

(1,32; 2,40)

p

0,0002

Korzyść kliniczna

CP+PR+NC >= 24 tygodnie

226 (50%)

173 (38%)

Iloraz szans (Odds ratio)

1,62

(95% CI)

(1,24; 2,11)

p

0,0004

Czas do niepowodzenia leczenia

Mediana

9,1 miesiąca

5,7 miesiąca

(95% CI)

(8,6; 9,7 miesiąca)

(3,7; 6,1 miesiąca)

Współczynnik ryzyka (HR)

0,73

(95% CI)

(0,64; 0,84)

p

< 0,0001


Czas do niepowodzenia leczenia oraz wskaźnik odpowiedzi na leczenie był istotnie większy po zastosowaniu letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem u pacjentek z nowotworem o nieznanym statusie receptorowym oraz posiadającym receptory hormonalne. Podobnie, czas do niepowodzenia leczenia oraz wskaźnik odpowiedzi na leczenie był istotnie większy dla letrozolu, niezależnie, czy stosowano adjuwantowe leczenie antyestrogenowe, czy nie. Czas do niepowodzenia leczenia był istotnie dłuższy dla letrozolu niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do niepowodzenia leczenia była prawie dwa razy dłuższa dla letrozolu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (mediana 12,1 miesiąca dla letrozolu, 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych (mediana 8,3 miesiąca dla letrozolu,
4,6 miesiąca dla tamoksyfenu). Wynik odpowiedzi był istotnie wyższy dla letrozolu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (50% vs 34% odpowiednio dla letrozolu i dla tamoksyfenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych (28% miesiąca dla letrozolu vs 17% dla tamoksyfenu).

Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zatrzymanie w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnego ramienia badania, a zmiany były prawie całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wynosiła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).

Podawanie letrozolu w I rzucie leczenia zaawansowanego nowotworu piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wynosiła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami dla tamoksyfenu (logrank test p=0,53, nieistotne). Większy wskaźnik przeżycia był związany z letrozolem do co najmniej 24 miesięcy. Wskaźnik przeżycia w 24 miesiącu wynosił 64% dla grupy leczonej letrozolem wobec 58% dla grupy leczonej tamoksyfenem. Brak korzyści ze stosowania letrozolu na całkowity okres przeżycia można wyjaśnić skrzyżowanym modelem badania.

Całkowity czas leczenia hormonalnego (czas do rozpoczęcia chemioterapii) był istotnie dłuższy dla letrozolu (mediana 16,3 miesiąca, 95% CI 15 do 18 miesięcy) niż dla tamoksyfenu (mediana 9,3 miesiąca, 95% CI 8 do 12 miesięcy) (logrank p=0,0047).

Leczenie drugiego rzutu
Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch badań klinicznych z dobrze dobraną grupą kontrolną. Substancje te stosowano u kobiet w okresie po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę letrozolu w dawce 2,5 mg nad octanem megestrolu stwierdzono w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w okresie przeżycia w obu badanych grupach (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie był statystycznie istotnie różny między letrozolem w dawce 2,5 mg i aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w przypadku czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,003) i całkowitego przeżycia (p=0,002).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia biodostępność całkowita wynosi 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax : 1 godzinę na czczo i 2 godziny po posiłku; średnie Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/1 po posiłku), ale wielkość wchłaniania (AUC) nie zmienia się. Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na czas posiłku.

Dystrybucja

Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia występującego w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C około 82% radioaktywności w osoczu stanowił letrozol w postaci nie zmienionej, więc ekspozycja układowa na metabolity była niewielka. Letrozol szybko i w szerokim zakresie jest dystrybuowany do tkanek. Pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około l,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i eliminacja

Główną drogą eliminacji letrozolu (Clmetab = 2,l l/h) jest przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieczynnego metabolitu - karbinolu. Proces ten zachodzi stosunkowo powoli w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (ok. 90 l/h). Wykazano, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit.

Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem spełnia mniejszą rolę w całkowitej eliminacji letrozolu. W okresie

2 tygodni od podania zdrowym ochotniczkom po menopauzie 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, w moczu wykryto 88,2 ± 7,6% radioaktywności, a 3,8 ± 0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% stanowił letrozol w postaci nie zmienionej.

Okres półtrwania letrozolu w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Podawanie 2,5 mg letrozolu na dobę powoduje wystąpienie stanu równowagi w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie równowagi są około 7 razy większe niż stężenia oznaczone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast od 1,5 do 2 razy większe niż wartości w stanie równowagi przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ stężenia letrozolu w stanie równowagi utrzymują się na stałym poziomie przez cały okres stosowania leku, można wnioskować, że kumulacja letrozolu nie występuje.

Wiek pacjenta nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Specjalne grupy pacjentów

W badaniu u 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (klirens dobowy kreatyniny wynosił od 9 do 116 ml/min) nie obserwowano wpływu pojedynczej dawki 2,5 mg letrozolu na jego farmakokinetykę oraz wydalanie z moczem glukuronidu karbinolu. Nie oznaczano wartości Cmax, AUC i t0,5 metabolitu. W podobnym badaniu, przeprowadzonym u ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby były o 37% większe niż u zdrowych ochotników, ale nadal pozostawały w zakresie takim, jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby.

W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po jednorazowym podaniu ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkim zaburzeniem wątroby (C wg Child-Pugh) i zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego, też u tych pacjentów letrozol należy stosować zachowując ostrożność i po rozważeniu stosunku potencjalnego ryzyka do korzyści.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.

Letrozol podawany gryzoniom w dawkach do 2000 mg/kg mc wykazywał niewielką toksyczność ostrą. U psów, letrozol podawany w dawce 100 mg/kg mc powodował objawy umiarkowanej toksyczności.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (do 12 miesięcy), przeprowadzonych na szczurach i psach, główne obserwowane objawy toksyczności mogą wynikać z właściwości farmakologicznych letrozolu. Dla obu gatunków wartość NOAEL (graniczna dawka nie powodująca działań niepożądanych) wynosiła 0,3 mg/kg mc.

Zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo letrozol nie wykazywał działania mutagennego.

W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczości u samców szczurów nie odnotowano występowania nowotworów wynikających ze stosowania letrozolu. U samic, zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów sutka były spowodowane działaniem letrozolu.

Podanie doustne ciężarnym szczurom spowodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu wśród badanych zwierząt. Jednakże nie udało się wykazać, czy było to pośrednio związane z właściwościami farmakologicznymi (zahamowanie biosyntezy estrogenu) czy też był to bezpośredni wpływ samego letrozolu (patrz zalecenia w punktach 4.3 Przeciwwskazania i 4.6 Ciąża i laktacja).

Obserwacje niekliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż w oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach tylko takie miały znaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A)

Magnezu stearynian.

Otoczka tabletki (Opadry II Yellow 85F38026):

Alkohol poliwinylowy

Makrogol

Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żółcień pomarańczowa FCF (E 110).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Produkt leczniczy Apo-Letro nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe zawiera 10, 14, 28, 30 lub 100 tabletek powlekanych pakowanych w blistry z folii PVC/PVdC i twardej folii aluminiowej.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

  1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU [Author ID2: at Tue Oct 19 08:22:00 2010 ]17000[Author ID2: at Tue Oct 19 08:22:00 2010 ]

  1. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA [Author ID2: at Tue Oct 19 08:22:00 2010 ]2010-06-22[Author ID2: at Tue Oct 19 08:22:00 2010 ]

  1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO [Author ID2: at Tue Oct 19 08:22:00 2010 ]2010-06-22[Author ID2: at Tue Oct 19 08:22:00 2010 ]

16

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA /**/

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA

Apo-Letro

2,5 mg, tabletki powlekane

Letrozolum

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

  • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

  • Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja.

  • Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same.

  • Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Apo-Letro i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Apo-Letro

  1. Jak stosować lek Apo-Letro

  2. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Apo-Letro

6. Inne informacje

1. CO TO JEST LEK APO-LETRO I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE

Apo-Letro zawiera substancję czynną zwaną letrozolem. Letrozol należy do grupy leków zwanych inhibitorami aromatazy. Wykazuje działanie hormonalne w leczeniu raka piersi.

Apo-Letro jest stosowany:

- w zapobieganiu nawrotom raka piersi jako leczenie pierwszego rzutu po operacji raka piersi lub po 5-letnim okresie leczenia tamoksyfenem;

- w zapobieganiu przerzutom raka piersi do innych narządów u pacjentek w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej.

Lek Apo-Letro powinien być stosowany jedynie w leczeniu raka piersi z udowodnioną obecnością receptora estrogenowego oraz u kobiet po menopauzie (u kobiet, które nie miesiączkują).

Rozwój raka piersi jest często pobudzany przez żeńskie hormony płciowe - estrogeny. Lek Apo-Letro zmniejsza ilość estrogenów w wyniku hamowania enzymu (aromatazy) biorącego udział w ich wytwarzaniu, co z kolei powoduje spowolnienie lub zahamowanie rozwoju komórek rakowych i (lub) nie następuje ich rozprzestrzenianie się do innych narządów.

Lek Apo-Letro należy stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza. Lekarz będzie regularnie monitorował stan pacjentki, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Apo-Letro może spowodować ścieńczenie lub zanik kości (osteoporozę) wskutek zmniejszenia ilości estrogenów w organizmie (patrz punkt 4 - "Możliwe działania niepożądane"). Lekarz może zlecić przeprowadzenie badania gęstości kości przed rozpoczęciem leczenia, podczas i po zakończeniu leczenia. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących działania leku Apo-Letro lub przyczynach, z powodu których lek został przepisany, należy skontaktować się z lekarzem.

2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU APO-LETRO

Należy ściśle stosować się do zaleceń lekarza. Mogą one różnić się od ogólnych informacji zawartych w tej ulotce.

Kiedy nie stosować leku Apo-Letro

  • Jeśli u pacjentki stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na letrozol lub którykolwiek z pozostałych składników leku Apo-Letro (patrz punkt 6: Inne informacje).

  • Jeśli pacjentka nadal miesiączkuje (przed menopauzą).

  • Jeśli pacjentka jest w ciąży.

  • Jeśli pacjentka karmi piersią.

Jeśli którakolwiek z opisanych powyżej sytuacji dotyczy pacjentki, powinna poinformować o tym lekarza przed przyjęciem leku Apo-Letro.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Apo-Letro

- Jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba nerek.

- Jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba wątroby.

- Jeśli u pacjentki występowała w przeszłości osteoporoza lub złamania kości.

Jeśli którakolwiek z opisanych powyżej sytuacji dotyczy pacjentki, powinna o tym poinformować lekarza, który weźmie to pod uwagę podczas leczenia lekiem Apo-Letro.

Stosowanie leku Apo-Letro z innymi lekami

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych obecnie lub ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty.

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Lek Apo-Letro nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Pacjentki w podeszłym wieku (65 lat i starsze)

Apo-Letro może być stosowany u kobiet w wieku 65 lat i starszych. Dawka u pacjentek w podeszłym wieku jest taka sama, jak u dorosłych.

Stosowanie leku Apo-Letro z jedzeniem i piciem

Lek można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku lub napoju.

Ciąża i karmienie piersią

Nie należy stosować leku Apo-Letro, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, gdyż może to zaszkodzić dziecku. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub aktualnie karmi piersią, powinna poinformować o tym lekarza przed przyjęciem leku Apo-Letro. Ponieważ lek Apo-Letro jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie, ograniczenia dotyczące jego stosowania w ciąży i okresie karmienia piersią prawdopodobnie nie będą się odnosiły do pacjentek leczonych tym lekiem.

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn

Jeśli u pacjentki występują zawroty głowy, zmęczenie, senność lub ogólnie złe samopoczucie, nie powinna prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki objawy te nie ustąpią.

3. JAK STOSOWAĆ LEK APO-LETRO

Lek Apo-Letro należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Dawkowanie

Zazwyczaj stosowana dawka to 1 tabletka raz na dobę. Lek Apo-Letro należy przyjmować każdego dnia o tej samej porze, co pomoże zapamiętać kiedy należy zażyć tabletkę.

Sposób podawania

Tabletkę należy przyjąć w całości, popijając szklanką wody lub innego płynu.

Czas leczenia

Przyjmowanie leku Apo-Letro należy kontynuować tak długo, jak zalecił to lekarz. Może być konieczne stosowanie leku przez kilka miesięcy, a nawet lat. Jeśli pacjentka ma jakiekolwiek pytania dotyczące czasu stosowania leku Apo-Letro, powinna o tym porozmawiać z lekarzem.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Apo-Letro

Jeśli pacjentka przyjęła większą niż zalecana dawkę leku Apo-Letro lub gdy przypadkowo zrobił to ktoś inny, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza lub szpitala, zabierając ze sobą opakowanie po leku. Może być konieczne leczenie spowodowane przedawkowaniem leku.

Pominięcie zastosowania leku Apo-Letro

  • Jeśli do przyjęcia następnej dawki leku pozostało niewiele czasu (np. 2 lub 3 godziny), należy pominąć zapomnianą dawkę, a kolejną dawkę przyjąć o zwykłej porze.

  • W innym przypadku należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną zażyć o zwykłej porze.

  • Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Apo-Letro

Nie należy przerywać stosowania leku Apo-Letro bez porozumienia z lekarzem. Patrz także powyżej punkt "Czas leczenia".

W razie jakichkolwiek dodatkowych pytań związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Jak każdy lek, Apo-Letro może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i zwykle przemija w czasie kilku dni lub kilku tygodni leczenia. Niektóre z nich, takie jak uderzenia gorąca, łysienie lub krwawienie z pochwy mogą być spowodowane niedoborem estrogenów w organizmie. Nie należy niepokoić się wymienionymi poniżej działaniami niepożądanymi, gdyż nie muszą one wystąpić.

Ciężkie działania niepożądane:

Działania te występują rzadko lub niezbyt często (rzadziej niż u 1 pacjentki na 100), ale wymagają niezwłocznej ingerencji lekarza:

  • u niektórych pacjentek podczas stosowania leku występuje obrzęk, szczególnie twarzy i gardła (objawy reakcji alergicznej)

  • osłabienie, porażenie, utrata czucia w rękach, nogach lub innych częściach ciała, zaburzenia koordynacji, nudności, trudności w mówieniu i oddychaniu (objaw zaburzeń mózgu, np. udaru),

  • nagły, uciskający ból w klatce piersiowej (objaw zaburzeń serca)

  • trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, omdlenie, przyspieszenie akcji serca, niebieskawy odcień skóry, nagły ból ramienia lub nogi (stopy), (objaw wskazujący, że mógł utworzyć się zakrzep)

  • obrzęk i zaczerwienienie w okolicy żyły, która stała się wyjątkowo wrażliwa na dotyk i może być bolesna

  • wysoka gorączka, drgawki, owrzodzenie jamy ustnej spowodowane infekcją (niedoborem białych krwinek)

  • utrwalone, nasilone, niewyraźne widzenie.

Jeżeli wystąpi którykolwiek z objawów niepożądanych wymienionych powyżej, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Inne zgłaszane działania niepożądane

Działania niepożądane występujące bardzo często (częściej niż u 10 pacjentek na 100):

  • uderzenia gorąca

  • zmęczenie

  • nasilone pocenie się

  • ból kości i stawów (artralgia).

Jeżeli którykolwiek z tych objawów zacznie nasilać się, pacjentka powinna poinformować o tym lekarza.

Działania niepożądane, które występują często (rzadziej niż u 10 pacjentek na 100):

  • wysypka skórna

  • ból głowy

  • zawroty głowy

  • ogólne złe samopoczucie

  • zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka

  • zwiększenie lub utrata apetytu

  • ból mięśni

  • ścieńczenie lub zanik kości (osteoporoza), prowadzące w niektórych przypadkach do złamań kości

  • obrzęki ramion, dłoni, stóp, stawów

  • przygnębienie (depresja)

  • zwiększenie masy ciała

  • łysienie.

Jeżeli którykolwiek z tych objawów zacznie nasilać się, pacjentka powinna poinformować o tym lekarza.

Działania niepożądane występujące niezbyt często (rzadziej niż u 10 pacjentek na 1000):

  • zaburzenia układu nerwowego, takie jak lęk, nerwowość, rozdrażnienie, senność, zaburzenia pamięci, senność, bezsenność

  • zaburzenia czucia, zwłaszcza dotyku

  • zaburzenia oczu, takie jak niewyraźne widzenie lub podrażnienie oczu

  • kołatanie serca, przyspieszenie akcji serca, zwiększenie ciśnienia krwi (nadciśnienie tętnicze)

  • zaburzenia skóry, takie jak świąd (pokrzywka), suchość skóry

  • zaburzenia pochwy, takie jak krwawienie, upławy lub suchość

  • ból brzucha

  • sztywność stawów (zapalenie stawów)

  • ból piersi

  • gorączka

  • nasilone pragnienie, zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej

  • suchość błon śluzowych

  • zmniejszenie masy ciała

  • infekcje dróg moczowych, zwiększenie częstości oddawania moczu

  • kaszel.

Jeżeli którykolwiek z tych objawów zacznie nasilać się, pacjentka powinna poinformować o tym lekarza.

Podczas stosowania leku Apo-Letro mogą także wystąpić zaburzenia wyników niektórych badań laboratoryjnych krwi, np. duże stężenie cholesterolu (hipercholesterolemia) lub zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić o tym lekarza lub farmaceutę.

5. JAK PrzechowywaĆ LEK APO-LETRO

Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

Nie stosować leku Apo-Letro po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i blistrze po określeniu "Termin ważności". Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Inne informacje

Co zawiera lek Apo-Letro

Substancją czynną leku jest letrozol. Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.

Inne składniki leku to: celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, karboksymetyloskrobia sdowa (typu A) i magnezu stearynian,

Otoczka zawiera alkohol poliwinylowy, makrogol, tytanu dwutlenek (E 171), talk, żelaza tlenek żółty (E 172), żółcień pomarańczową FCF (E 110).

Jak wygląda lek Apo-Letro i co zawiera opakowanie

Żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem "2,5" po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie.

Pudełko tekturowe zawiera 30 tabletek powlekanych pakowanych w blistry.

Podmiot odpowiedzialny:

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Holandia

Wytwórca:

Genepharm S.A.

18th Km. Marathon Ave.,

153 51 Pallini

Grecja

Data zatwierdzenia ulotki:

1

5